51 B.C. Kleopatra i njezin brat Ptolomej XIII postali su egipatski vladari / braća i bračni drugovi. 48. godine B.C. Kleopatra i Julije Cezar postali su ljubavnici. Postala je jedina vladarica kad joj se brat utopio za vrijeme Aleksandrijski rat (47 B.C.). Kleopatra se tada zbog formalnosti morala udati za drugog brata, Ptolomeja XIV. Godine 44. B.C. Umro je Julije Cezar. Kleopatra je ubila brata i imenovala svog četverogodišnjeg sina Cezariona za sureditelja. Mark Antony postao njezin ljubavnik u 41 B.C.
48. godine B.C. Julije Cezar stigao u Egipat i upoznao 22-godišnjaka Kleopatra, navodno valjani u tepih. Uslijedila je afera koja je dovela do rođenja sina Cezariona. Cezar i Kleopatra napustili su Aleksandriju u Rim 45. godine prije Krista. Godinu dana kasnije, Cezar je ubijen.
Kad Mark Antonij i Oktavijan (da postanu Cara Augusta) došla na vlast nakon atentata na Cezara, Kleopatra se zauzela za Antonija i rodila mu dvoje djece. Rim je bio uznemiren ovom naklonošću otkako je Antonij dao dijelove rimsko Carstvo natrag svom klijentu Egiptu.
Smatra se da se Kleopatra ubila. Legenda je da se ubila stavljajući aspu dojkama dok je plovila na barži. Nakon Kleopatre, posljednjeg faraona Egipta, Egipat postaje samo još jedna provincija Rima.
Poznato je da je Kleopatra prva u egipatskoj obitelji Ptolomeja koja je naučila govoriti lokalni jezik. Kaže se da je također govorila: grčki (maternji jezik), jezike Medijaca, Parthinaca, Židova, Arapa, Sirijaca, Trogodytae i Etiopljana (Plutarch, prema Goldsworthy u Antonija i Kleopatre (2010)).
Kleopatra (zapravo Kleopatra VII) bila je kći Ptolomeja Auletsa (Ptolomeja XII.) I supruga njezinog brata, kao što je to bio običaj u Egiptu, Ptolomeja XIII., A zatim, kada je umro, Ptolomej XIV. Kleopatra je posvećivala malo pozornosti svojim supružnicima i vladala sama.
Kleopatra je najpoznatija po odnosima s vodećim Rimljanima, Juliusom Cezarom i Markom Antonijem, te po načinu njezine smrti. U vrijeme Ptolomeja Auletića, Egipat je bio vrlo pod rimskom kontrolom i financijski se obvezao na Rim. Priča se priča da je Kleopatra dogovorila susret s velikim rimskim vođom Juliusom Cezarom tako što je umotana u tepih, koji je Cezaru uručen kao dar. Koliko god to moglo biti izmišljeno, Kleopatra i Cezar imali su odnos koji je bio dijelom politički, a dijelom seksualni. Kleopatra je Cezaru predstavila muškog nasljednika, iako Cezar nije dječaka vidio kao takvog. Cezar je sa sobom poveo Kleopatru u Rim. Kad je ubijen u ožujku Ides, 44 godine prije Krista, došlo je vrijeme da se Kleopatra vrati kući. Ubrzo se još jedan snažni rimski vođa predstavio u osobi Marka Antonija, koji je s Oktavijanom (uskoro bi trebao postati Augustus) preuzeo kontrolu nad Rimom. Antony i Octavian bili su u braku, ali nakon kraćeg vremena s Kleopatrom, Antony se prestao brinuti o svojoj ženi, Oktavianovoj sestri. Ostale ljubomore između dvojice muškaraca i zabrinutost zbog nepotrebnog utjecaja Egipta i egipatskih interesa na Antonija, doveli su do otvorenog sukoba. Na kraju je pobijedio Oktavijan, Antony i Kleopatra su umrli, a Oktavijan je oduzeo svoje neprijateljstvo ugledu Kleopatre. Kao rezultat toga, koliko god popularna Kleopatra bila u umjetnosti, o njoj znamo iznenađujuće malo.